研究について

(4)新しいCAR-T細胞輸注療法の開発研究

背景

がんの新しい治療法の一つとして、がんを特異的に認識するT細胞をがん患者さんに移入する方法が大きく期待されています。多くの場合、がん患者さんの体内にはがん特異的なT細胞の数は少なく、そのため患者さんのT細胞を体外で増やして、それらの細胞に人工的にがん特異性を付与し、体内に戻す治療法(細胞輸注療法)が開発されています。T細胞にがん特異性を付与する方法として、がん特異的T細胞から単離したT細胞受容体(TCR)遺伝子を導入する方法と、がんに特異的に反応する抗体を単鎖抗体化(scFv)しTCRと副刺激分子のシグナル伝達ドメインを付加したキメラ抗原受容体(CAR)遺伝子を導入する方法があります。
両者ともに多くのT細胞にがん特異性を付与することができ、前者をTCR導入T細胞、後者をCAR導入T細胞と呼びます(図左と中央)。従来型のCARは細胞表面に発現するがん特異的抗原を認識しますが、細胞表面に発現するがん特異的抗原の種類は多くありません。多くのがん特異的抗原は細胞内に発現し、その一部ががん抗原ペプチドとして主要組織適合性抗原複合体(MHC)と共にがん細胞表面上に発現しています。そこでTCRと同様の抗原認識様式を示し細胞内がん特異的抗原ペプチドをMHCと共に認識できる抗体からなる新型CARの開発が望まれています(図右)。この新型CARの利点として、T細胞の単離が困難ながん特異的抗原に対する抗体が比較的容易に単離できること、従来型CARでは不可能であった、がん特異的抗原ペプチド等を用いたワクチンにより、新型CAR導入T細胞は生体内でその活性を増強できること、などがあげられます。

 

 

研究内容

  1. 細胞内抗原ペプチドをMHC と共に認識する抗体の単離
    「がん治療に用いるヒト型抗体の作成と解析」で述べた方法に基づき、ヒト抗体ファージライブラリから、細胞内抗原ペプチドをMHC と共に認識する抗体を単離しています。
  2. 標的抗原
    WT1やMAGE-A4などの細胞内がん特異的抗原に加えて、IDOやFOXP3など、がん免疫応答を抑制する細胞の細胞内に発現する抗原を標的としています。
  3. 新型CAR導入T細胞の調製
    これらの抗原を標的とする新型CARを導入したT細胞を輸注することで、がん細胞を直接攻撃したり、患者さん自身のがん特異的T細胞の働きを抑制している細胞を攻撃することで、治療効果を発揮する新型CAR-T細胞輸注療法の開発研究をしております。
  4. 輸注新型CAR導入T細胞の治療効果を増強するための工夫
    CAR導入T細胞の活性化は、CARに組み込んだ細胞内シグナルドメインに依存します。そこで、このシグナルドメインに生存性や制御性T細胞による抑制に抵抗性を発揮するGITRシグナルを組み込んだCARを作成し、生体内で長期に生存し、がん微小環境における免疫抑制作用を受けにくいCAR導入T細胞の開発も行っています。また、がん特異的抗原ペプチド等を用いたワクチンによる新型CAR導入T細胞の活性化増強を目指した基盤研究を行っております。